Actividad antimicrobiana de lactoferrina

    Lactoferrina es una glicoproteína -77 kDa- incluída en la familia de las transferrinas (transferrina, lactoferrina, ovotransferrina y otras), un grupo de proteínas caracterizado por su gran afinidad por hierro. Se encuentra en todas las secreciones mucosas y también en la saliva, leche, sangre y gránulos secundarios de los neutrófilos (PMN). Lactoferrina es una proteína multifuncional incluída entre los componentes inespecíficos de defensa del sistema inmune de las mucosas debido a su actividad antimicrobiana.

    El mecanismo de la acción antibacteriana de lactoferrina no fue desvelado durante los últimos 40 años. Se había sugerido que la actividad antibacteriana de lactoferrina podría ser debida a su capacidad para:
    a) captar hierro, compitiendo así con las bacterias por este ión que es indispensable para la multiplicación bacteriana en el foco de la infección
    b) inducir daños en la pared celular bacteriana
    c) formar radicales libres mediante la reacción de Haber-Weiss-Fenton

    Recientemente, nosotros hemos descrito el mecanismo de acción antimicrobiana de lactoferrina y otras transferrinas demostrando que estas proteínas causan una inhibición selectiva de la H+-ATPasa, un complejo de la membrana esencial para la supervivencia celular ya que participa en la generación de la fuerza protón motriz y en la regulación del pH intracelular. La inhibición de la H+-ATPasa, es la respuesta final a como lactoferrina induce la muerte celular observada "in vitro" y abre nuevas vías de actuación antimicrobiana sobre esta diana molecular con posibles aplicaciones terapéuticas (Antimicrob. Agents Chemother. 2010. 54:4335-42).

    Actualmente, se admite que la secuencia responsable de la acción microbicida de lactoferrina coincide con la secuencia del péptido denominado lactoferricina® obtenido por síntesis o por proteolísis de la molécula completa. Sin embargo, nosotros demostramos que los mecanismos de la acción antimicrobiana del péptido lactoferricina® y de lactoferrina son distintos. Además hemos identificado una nueva secuencia distinta a lactoferricina®, situada en la superficie molecular de lactoferrina, que conserva la capacidad de inducir cambios intracelulares similares a los causados por la molécula completa de lactoferrina (Biochemistry Mosc 2003, 68: 260-73). El péptido sintético homólogo de esa secuencia lo denominamos kaliocina-1 (Uniprot Database) y posee actividad antimicrobiana.

    La secuencia de kaliocina-1 conserva estructuras presentes en péptidos antimicrobianos de otros seres vivos, incluso los más primitivos, que parecen justificar su actividad antibiótica. Por ejemplo, exhibe una secuencia patrón denominada "Rana-box" o "Insect-box" que sólo está presente en Cys-péptidos antimicrobianos de anfibios e insectos. Incluída en la secuencia "Rana box" se encuentra una secuencia denominada motivo CXG muy conservada en los Cys-péptidos antimicrobianos. A su vez "Rana box" y el motivo CXG estan incluídos en otra secuencia patrón llamada `gamma-core motif´, descrito por Yount y Yeaman (2004), que se corresponde con una estructura-3D, conservada evolutivamente en todos los Cys-péptidos con actividad antimicrobiana (Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49:2583-8).
   En colaboración con Yount y Yeaman, identificamos el motivo estructural `gamma-core´ en componentes de la familia de las transferrinas (Biochim. Biophys. Acta. 2007. 1768: 2862-72). Estos estudios muestran las bases teóricas que sugieren que la estructura `gamma-core´ de lactoferrina y otras transferrinas está implicada en la acción antimicrobiana de esta familia de proteínas.

        Los artículos científicos, patentes, tesis doctorales y tesinas que se muestran a continuación se han realizado SIN financiación de entidades públicas. Los fondos fueron obtenidos de los servicios que ofrecemos y de contratos mantenidos con empresas.